Циркулирующие микроРНК

в 8:26, , рубрики: борьба со старением, диагностика старения, Здоровье гика, микроРНК, Научно-популярное, продление жизни, трансгуманизм

МикроРНК представляют из себя класс малых некодирующих молекул РНК длиной 18-25 нуклеотидов, которые активно участвуют в регуляции экспрессии генов. Действие микроРНК очень многообразно и оказывается тесно связанным со многими процессами, происходящими в организме. В том числе с поддержанием стабильности генома, иммунными реакциями, дифференцировкой, пролиферацией, апоптозом клеток, как в норме, так и при различных патологиях. И последнее обстоятельство делает их привлекательными для исследователей и медиков сразу по двум направлениям: в качестве терапевтической мишени и потенциального биомаркера для диагностики практически всех возрастных (и не только) болезней.

Первая микроРНК, названная lin-4, была открыта четверть века назад учёными из Гарвардского университета у нематоды С. еlegance [1]. Учёные обнаружили, что ген lin-4 кодировал не белок, а две небольшие РНК – предшественник длиной в 61 нуклеотид и саму микроРНК, в 22 нуклеотида, которая и подавляла экспрессию нематодного гена lin-14, не давая ей нормально развиться. Долгое время считалось, что микроРНК – это такая эволюционная экзотика, свойство генома нематоды, пока спустя семь лет, в 2000 году не была открыта вторая молекула микроРНК, let-7 [2]. Она подавляла экспрессию сразу нескольких генов и затем была описана у ряда живых организмов, в том числе и у человека. И после этого «плотину прорвало» – открытия микроРНК стали следовать одно за другим.

Сегодня известно, что каждая микроРНК может контролировать множество (до нескольких сотен) генов, при этом один конкретный ген может являться мишенью для нескольких микроРНК. Как же действует эта малая молекула? микроРНК заставлют ген «замолчать» несколькими способами. Во-первых, они подавляют экспрессию генов путём взаимодействия с матричной РНК (мРНК). микроРНК присоединяются к мРНК, что приводит к блокированию процесса трансляции (т.е. синтеза белка) и деградации мРНК. Второй вариант выключения гена – транскрипционный, когда микроРНК в составе полибелкового комплекса вызывают эпигинетические модификации генома – метилирование ДНК и деацетилирование и метилирование гистонов.

Кроме этого, описан ещё один вариант подавления синтеза белка микроРНК, путём их взаимодействия с белками-репрессорами, блокирующими трансляцию [3]. Но, одновременно с этим обнаружилось, что в отдельных случаях, а именно при остановке клеточного цикла, микроРНК могут не репрессировать, а активировать процесс трансляции. Этот феномен был описан в 2007 году в журнале Science [4]. Но это явление настолько редкое и не характерное, что в большинстве научных статей о нём даже не упоминают.

Около 10 лет назад было впервые описано, что секретированные одним типом клеток микроРНК могут переноситься в другие типы клеток. Это послужило поводом предположить, что кроме клеточной микроРНК, в организме присутствует и внеклеточная, т.н. циркулирующая микроРНК (circulating miRNA, c-miPHK), которая и была затем обнаружена в плазме крови и других биологических жидкостях. Как предполагается сегодня, появление c-miPHK в крови может быть результатом как секреции их клетками, так и гибели самих клеток при апоптозе и некрозе.

Довольно быстро выяснилось, что микроРНК устойчивы к эндогенным рибонуклеазам (уничтожителям РНК) и обладают высокой стабильностью в сыворотке и плазме крови. А их количество может быть измерено с высокой чувствительностью и специфичностью несколькими способами, наиболее распространённые из которых – метод ПЦР в режиме реального времени и гибридизация с флюоресцентными зондами. И это позволило эффективно анализировать уровни циркулирующие микроРНК, выделяя из биологических жидкостей, и использовать их в качестве биомаркера при различных патологиях.

Для диагностики каких патологий можно использовать анализ микроРНК? В первую очередь, это конечно же основные возрастные болезни – сердечно-сосудистые, нейродегенеративные и онкологические. Так, проведённые многочисленные исследования показали тесную связь между уровнями микроРНК и сердечно-сосудистыми заболеваниями (CCЗ) – микроРНК играют важную роль в развитии и патогенезе ССЗ. Что даёт возможность использовать их в качестве диагностического маркера на самых ранних стадиях. Сегодня уже известно несколько микроРНК, подходящих для этой цели.

Ещё в 2009 году в одном из первых исследований было показано, что miRNA -208 специфично продуцируется в клетках сердца и её концентрации в плазме крови являются точным индикатором миокардиального повреждения [5].  Позже учёные смогли идентифицировать ещё две микроРНК, miR-423-5p и miRNA-499, которые показали хорошую эффективность при диагностике сердечной недостаточности и острого инфаркта миокарда [6,7].

В течение 10-летнего периода, в ходе большого исследования в рамках Nord-Trøndelag Health Study, норвежскими учёными был выявлен ряд циркулирующих микроРНК (miR-106a-5p, miR-424-5p, let-7g-5p, miR-144-3p и miR-660-5p,), уровни которых могут предсказывать будущий острый инфаркт миокарда у пока ещё здоровых людей [8]. Причём, эта же работа показала, что у мужчин и женщин есть свои специфические микроРНК (miR-424-5p и miR-26a-5p  соответственно), связанные с риском инфаркта миокарда.

Подробный систематический обзор известных на сегодня микроРНК, потенциальных биомаркеров сердечно-сосудистых болезней, был сделан в 2018 году российскими кардиологами [9].

Также выяснилось, что кроме инфаркта миокарда и сердечной недостаточности, анализ циркулирующих микроРНК в крови может помочь в ранней диагностике инсульта, а также предсказать прогностический результат у пациентов. Что особенно важно для известного тяжёлыми последствиями гемморагического инсульта, для которого, по утверждениям врачей, кроме микроРНК, сегодня не существует установленных биомаркеров для текущего анализа крови при диагностике инсульта [10]

В 2018 году был опубликован большой систематический обзор, в который было включено восемь исследований, включающих 572 больных и 431 здоровый участник в контрольной группе.  Согласно этого обзора, на сегодня известно как минимум 22 микроРНК, дифференциальная экспрессия которых была зарегистрирована в самом раннем периоде после острого ишемического инсульта [11].

Но, пожалуй, наиболее эффективно микроРНК зарекомендовали себя в качестве биомаркеров в ранней диагностике онкологических заболеваний. Так, в 2014-17 годах было проведено несколько масштабных исследований, систематических обзоров и метаанализов, показавших, что профили экспрессии циркулирующих микроРНК, особенно с использованием их комбинации, имеют большую потенциальную диагностическую ценность для точного и раннего обнаружения опухоли молочной железы [12,13,14].

В других работах также были установлены многочисленные, специфичные для других видов онкологии, циркулирующие микроРНК, которые могут помочь более эффективно выявлять болезнь на ранних стадиях [15,16 ]. В целом, анализ на микроРНК может использоваться для диагностики практически всех видов этой патологии.

Но и это ещё не всё. Выяснилось, что микроРНК также могут быть эффективно задействованы при диагностике основных возрастных нейродегенеративных патологий, прогресс в лечении которых сегодня наблюдается слабо.

Так, в 2015 году был проведён метаанализ 8 исследований, в которых принимало участие 459 пациентов с нейродегенерацией и 340 здоровых людей в контрольной группе, для исследования диагностических показателей циркулирующих микроРНК. Метаанализ подтвердил, что микроРНК могут быть потенциальными биомаркерами в клиническом диагнозе нейродегенеративных болезней, и их диагностическая точность будет лучше с использованием анализа нескольких микроРНК [17]. 

В 2018 году было опубликовано исследование американских неврологов, в котором были изучены уровни специфических микроРНК в ликворе людей, носителей генетической мутации, связанной с болезнью Хантингтона. В итоге им удалось обнаружить 6 микроРНК (miR-520f-3p, miR-135b-3p, miR-4317, miR-3928-5p, miR-8082, miR-140-5p), уровни которых начинали показывать рост за 20 лет до ожидаемого появления первых симптомов болезни. Что, по словам учёных, увеличивает шансы сделать лечение эффективным и отложить начало заболевания [18].

В других исследованиях были найдены специфичные микроРНК (miR-455-3p , miR-501-3p, miR-26a-5p, miR-181c-3p, miR-126-5p, miR-22-3p, miR-148b-5p, miR-106b-3p, miR-6119-5p, miR-1246, miR-660-5p)) позволяющие точнее и на ранних этапах диагностировать ещё одну тяжёлую нейропатологию – болезнь Альцгеймера [19,20,21 ].

Также исследования показали, что микроРНК имеют потенциал использования не только при диагностике, но и в качестве терапевтических мишеней при лечении болезней [22, 23]. И это не удивительно. По современным оценкам, экспрессия около 60 % человеческих генов напрямую связана с действием микроРНК, и функции большинства из них пока остаются не установленными [24].

МикроРНК показали себя очень чувствительными биомаркерами, позволяющими выявить заболевание на самых дальних подступах, когда ещё никаких симптомов и патологических изменений не видно. Что делает их уникальным инструментом в борьбе за здоровое долголетие. И хотя по отношению к микроРНК ещё можно встретить определение «тёмная материя биологии», уже то, что известно сейчас, показывает большие перспективы изучения этих малых молекул.

Список литературы

1. Lee RC, Feinbaum RL, Ambros V. The C. elegans heterochronic gene lin-4 encodes small RNAs with antisense complementarity to lin-14. Cell. 1993 Dec 3;75(5):843-54.
2. Reinhart BJ, Slack FJ, Basson M, Pasquinelli AE, Bettinger JC, Rougvie AE, Horvitz HR, Ruvkun G. The 21-nucleotide let-7 RNA regulates developmental timing in Caenorhabditis elegans. Nature. 2000 Feb 24;403(6772):901-6.
3. Eiring A.M., Harb J.G., Neviani P. et al. miR- 328 functions as an RNA decoy to modulate hnRNP E2 regulation of mRNA translation in leukemic blasts. Cell. 2010. V. 140, N 5. P. 652–665.
4. Vasudevan S., Tong Y., Steitz J.A. (2007). Switching from Repression to Activation: MicroRNAs Can Up-Regulate Translation. Science 318, 1931–1934
5. Ji X., Takahashi R., Hiura Y. et al. Plasma miR-208 as a biomarker of myocardial injury. Clin. Chem. 2009. 55 (11). Р. 1944 -1949.
6. Yan H1, Ma F, Zhang Y, Wang C, Qiu D, Zhou K, Hua Y, Li Y. miRNAs as biomarkers for diagnosis of heart failure: A systematic review and meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2017 Jun;96(22):e6825.
7. Wang Q, Ma J, Jiang Z, Wu F, Ping J, Ming L. Identification of microRNAs as diagnostic biomarkers for acute myocardial infarction in Asian populations: A systematic review and meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2017 Jun;96(24):e7173.
8. Bye A, Røsjø H, Nauman J, Silva GJ, Follestad T, Omland T, Wisløff U. Circulating microRNAs predict future fatal myocardial infarction in healthy individuals — The HUNT study. J Mol Cell Cardiol. 2016 Aug;97:162-8.
9. Ромакина В. В., Жиров И. В., Насонова С. Н., Засеева А. В., Кочетов А. Г., Лянг О. В., Терещенко С. Н. МикроРНК как биомаркеры сердечно-сосудистых заболеваний. Кардиология. 2018;58(1):66–71.
10. И.Ф. Гареев, Ш.М. Сафин, Джао Шигуанг., Янг Гуанг. Циркулирующие микроРНК как новые потенциальные биомркеры для ранней диагностики и прогноза спонтанного внутримозгового кровоизлияния у людей. Медицинский вестник Башкортостана. Том 12, № 6 (72), 2017.11. Dewdney B, Trollope A, Moxon J, Thomas Manapurathe D, Biros E, Golledge J. Circulating MicroRNAs as Biomarkers for Acute Ischemic Stroke: A Systematic Review. Stroke Cerebrovasc Dis. 2018 Mar;27(3):522-530…

12. Liu L, Wang S, Cao X, Liu J. Analysis of circulating microRNA biomarkers for breast cancer detection: a meta-analysis. Tumour Biol. 2014 Dec;35(12):12245-53.
13. Cui Z, Lin D, Song W, Chen M, Li D. Diagnostic value of circulating microRNAs as biomarkers for breast cancer: a meta-analysis study. Tumour Biol. 2015 Feb;36(2):829-39.
14. Tang S, Fan W, Xie J, Deng Q, Wang P, Wang J, Xu P, Zhang Z, Li Y, Yu M. The roles of ncRNAs in the diagnosis, prognosis and clinicopathological features of breast cancer: a systematic review and meta-analysis. Oncotarget. 2017 Aug 10;8(46):81215-81225.
15. Zeng W, Tu Y, Zhu Y, Wang Z, Li C, Lao L, Wu G. Predictive power of circulating miRNAs in detecting colorectal cancer.Tumour Biol. 2015 Apr;36(4):2559-67.
16. Zhang L, Cao D, Tang L, Sun C, Hu Y. A panel of circulating miRNAs as diagnostic biomarkers for screening multiple myeloma: a systematic review and meta-analysis. Int J Lab Hematol. 2016 Dec;38(6):589-599.
17. Zi Y1,, Yin Z, Xiao W, Liu X, Gao Z, Jiao L, Deng L. Circulating MicroRNA as Potential Source for Neurodegenerative Diseases Biomarkers. Mol Neurobiol. 2015 Dec;52(3):1494-1503.

18. Reed E.R., Latourelle J.C., Bockholt J.H. et al. (2017) MicroRNAs in CSF as prodromal biomarkers for Huntington disease in the PREDICT-HD study. Neurology, 2018 Jan 23;90(4):e264-e272.

19. Kumar S, Vijayan M, Reddy PH. MicroRNA-455-3p as a potential peripheral biomarker for Alzheimer's disease. Hum Mol Genet. 2017 Oct 1;26(19):3808-3822.

20. Hara N, Kikuchi M, Miyashita A, Hatsuta H, Saito Y, Kasuga K, Murayama S, Ikeuchi T, Kuwano R. Serum microRNA miR-501-3p as a potential biomarker related to the progression of Alzheimer's disease. Acta Neuropathol Commun. 2017 Jan 31;5(1):10.

21. Guo R, Fan G, Zhang J, Wu C, Du Y, Ye H, Li Z, Wang L, Zhang Z, Zhang L, Zhao Y, Lu Z .J. A 9-microRNA Signature in Serum Serves as a Noninvasive Biomarker in Early Diagnosis of Alzheimer's Disease. Alzheimers Dis. 2017;60(4):1365-1377.

22. Кайдашев И. П. Перспективы изучения и применения микроРНК в иммунологии и аллергологии. Клин. иммунол. Аллергол. Инфектол. 2008. № 7.

23. Wezel, A., et al (2015) Inhibition of microRNA-494 reduces carotid artery atherosclerotic lesion development and increases plaque stability, Ann. Surg.., 262, 841–847.
24. Munekazu Yamakuchi. MicroRNAs in Vascular Biology.  International Journal of Vascular Medicine, vol. 2012, 13 pages, 2012.

Автор: Batin

Источник

Поделиться

* - обязательные к заполнению поля