- PVSM.RU - https://www.pvsm.ru -
Структура белка Тромбоспондин-2
В конце июля этого года вышло большое исследование [1] международной группы исследователей, посвящённое поиску эффективных биомаркеров старения в рамках концепции frailty (хрупкости, или старческой астении).
Сам термин «frailty» был введён в научный оборот J.H. Friend в далёком 1954 году, впервые прозвучав в статье Science “Alas for Human Frailties!” [2]. Само понятие frailty сегодня определяется как наличие у пожилого человека таких признаков: потеря веса (саркопения), доказанное динамометрически снижение силы кисти, выраженная слабость и повышенная утомляемость, снижение скорости передвижения, значительное снижение физической активности. Принято считать, что frailty (старческая астения) имеет место при наличии трех и более симптомов, если же симптомов один или два — то это старческая преастения.
Федеральный совет по проблемам старения (The Federal Council on Aging) Соединенных Штатов Америки ввел термин “frailty” для специальной группы пожилых людей со «значительными физическими, когнитивными и эмоциональными нарушениями, нуждающихся в дополнительном внимании». По современным оценкам, количество пожилых людей, которых можно отнести к категории frailty, составляет сегодня 12,9%, старческой преастении — 48,9%, которая при отсутствии адекватных мер лечения и реабилитации переходит в развернутую форму в течение 4–5 лет.
Авторы данного исследования определяют frailty как «основной фенотип ускоренного старения, описывающий мультиорганную дисфункцию или мультиморбидность (то есть наличие 2 хронических заболеваний и более, этиологически и патогенетически не связанных между собой) вместе с повышенной уязвимостью к дополнительным заболеваниям у пожилых людей».
В качестве основы своей работы учёные использовали базы данных экспрессии генов (http://genomics.senescence.info/genes, включая GenAge, AnAge, LongevityMap, CellAge, DrugAge, Digital Aging Atlas) для идентификации генов, регулируемых в процессе старения, долголетия и связанных с возрастом заболеваний. При этом они уделили особое внимание секретируемым факторам и молекулам, обнаруживаемым в биологических жидкостях в качестве потенциальных биомаркеров.
На первом этапе работы были идентифицированы факторы, широко выраженные и связанные с несколькими путями «отличительных признаков старения», а также уже используемые как биомаркеры при диагностике возрастных патологий. Затем этот набор биомаркеров был расширен в соответствии с опытом авторов исследования.
Поиск биомаркеров был проведён по шести направлениям, шести «признакам старения»:
1. Воспаление
2. Митохондрии и апоптоз
3. Гомеостаз кальция,
4. Фиброз
5. NMJ (нервно-мышечное соединение) и нейроны
6. Цитоскелет и гормоны.
Было проанализировано 44 потенциальных биомаркера, из которых 19 получили высокий приоритетный бал, 22 были определены как средний приоритет.
В итоге исследователи определили основную и расширенную панель биомаркеров frailty, состоящую из шести пунктов.
1. Воспаление. Общие изменения в иммунной системе, влияющие как на адаптивные, так и на врожденные иммунные ответы, стали одним из наиболее важных «признаков старения», а иммунологические факторы были среди первых маркеров, описанных для старческой астении. Процесс старения тесно связан с системным увеличением провоспалительных медиаторов различной природы. Это увеличение может быть или напрямую связано с устойчивым воздействием инфекционных агентов на протяжении всей жизни, или возрастными изменениями микробиоты кишечника.
Причиной этому может быть и метаболическая дисфункция, наблюдаемая при ожирении, а также секреция антигенов, вызванная гибелью клеток и последующим накоплением клеточного мусора. В целом, воспаление приводит к хронической стимуляции иммунных клеток, которые переходят в низкосортное и долговременное воспаление, которое влияет как на врожденные, так и на адаптивные иммунные ответы.
Кроме того, старение приводит к заметным изменениям фенотипов и функций иммунных клеток. В целом этот фенотип, называемый «иммуногенность», способствует накоплению клеточного и молекулярного повреждения в тканях старения, потенцирует многие возрастные расстройства (например, атеросклероз, диабет и нейродегенеративные заболевания) и, самое главное, уменьшает эффективный ответ на инфекции, рак и другие повреждение тканей.
В связи с воспалением были определены следующие биомаркеры:
Пентраксин также секретируется эндотелиальными клетками, сосудистыми гладкомышечными клетками, фибробластами и адипоцитами, способствуя дифференциации фиброцитов и играя роль в ангиогенезе и ремоделировании тканей.
Связывание CXCL10 с CXCR3 приводит к миграции Т-клеток, к стимуляции моноцитов и NK-клеток, а также к модуляции экспрессии молекулы адгезии и индукции апоптоза
2. Митохондрии и апоптоз. Митохондрии играют центральную роль в производстве АТФ, а также в снижении базальной скорости метаболизма и физической работоспособности. Зависимые от возраста нарушения функции митохондрий включает снижение скорости передачи электронов, повышенную проницаемость по отношению к H+ внутренней мембраны, и нарушение синтеза АТФ.
Кроме того, митохондриальные мутации ДНК накапливаются в процессе старения. Все клетки, особенно нейроны и мышечные клетки, очень чувствительны к митохондриальной дисфункции, связанной с окислительным повреждением, так как большие количества АТФ необходимы для поддержания нейрональных процессов и сократительной функции.
В связи с митоходриальной дисфункцией были выделены следующие биомаркеры:
Кальций всасывается в кишечнике, выводится из организма через почки и его уровни в основном регулируются паратиреоидными гормонами. Кальций в основном находится в мышцах, сердце и кости. В пределах клетки, эндоплазматический ретикулум (ЭР) и митохондрии являются основным хранения и при гомеостатических условиях относительно низкие концентрации кальция присутствуют в цитоплазме.
Жизнеспособность клеток и активность большого количества ферментов зависят кальций. Таким образом, не удивительно, что нарушения гомеостаза кальция связано с дисфункциями органов, старостью и со многими болезнями.
Здесь были выделены следующие биомаркеры:
В результате фиброзные ткани накапливаются в таких органах, как сердце, легкие, почки, печень и препятствуют нормальной функции органов. Это приводит к гиперпролиферации и усиленному воспаления в связи с наличием различных воспалительных клеток (нейтрофилов и макрофагов).
Кроме того, неконтролируемая активность протеазы мешает нормальным механизмы репарации, и это может привести к увеличению фиброзной ткани. Многие цитокины, такие как IL-13 (интерлейкин 13), IL-21 (интерлейкин-21), TGF-beta, и хемокины, такие как МСР-1 и MIP-1 & beta, вовлечены в фиброз.
Кроме того, ангиогенные факторы (например, VEGF (сосудистый эндотелиальный фактор роста)), факторы роста (например, PDGF (тромбоцитарный фактор роста)) и компоненты системы ренин-ангиотензин-альдостерон были идентифицированы в качестве важных регуляторов фиброза и исследуются в качестве потенциальных мишеней анти-фиброзных препаратов.
В связи с фиброзом были выделены следующие биомаркеры:
Ангиотензин I и II
Автор: Batin
Источник [4]
Сайт-источник PVSM.RU: https://www.pvsm.ru
Путь до страницы источника: https://www.pvsm.ru/nauchno-populyarnoe/288748
Ссылки в тексте:
[1] большое исследование: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30071357
[2] “Alas for Human Frailties!”: http://science.sciencemag.org/content/119/3104/912.1.long
[3] мозг: http://www.braintools.ru
[4] Источник: https://habr.com/post/419721/?utm_campaign=419721
Нажмите здесь для печати.