- PVSM.RU - https://www.pvsm.ru -
Нейрогенез — это многоступенчатый процесс образования новых нервных клеток в зрелой центральной нервной системе (ЦНС), являющийся ее адаптивной функцией.
К положительным стимулам, т.е. стимулам, способствующим процессу нейрогенеза, можно отнести:
К отрицательным —
На протяжении многих лет в нейробиологии существовали центральные догмы, которые не допускали самой возможности нейрогенеза.
Представления об отсутствии нейрогенеза в головном
Этапы формирования представлений о нейрогенезе зрелого
Основными нейрогенными зонами взрослого (или зрелого)
Стадии нейрогенеза в зубчатой извилине гиппокампа зрелого
Пролиферация — активный процесс самовозобновления, возможность увеличения пула стволовых клеток.
Дифференцировка — преобразование в нейрон с конкретной функцией, размером, метаболизмом. По сути, «профориентация» будущих нервных клеток.
Выживание — отбор вновь образовавшихся нейронов, после чего происходит их миграция и интеграция в нейронную сеть. Отбор нервных клеток представляет из себя апоптоз (запрограммированная гибель) части образовавшихся нейронов. Оставшиеся клетки мигрируют в соответствующую область
С термином «нейрогенез» неразрывно связано понятие «нейрогенной ниши». Сама по себе «нейрогенная ниши» представляет собой «микросферу», в которой и происходит сам процесс нейрогенеза. Нейрогенная ниша включается в себя:
Важным и интересным вопросом, который достоин отдельного внимания, является вопрос о способах обнаружения нейрогенеза в тканях
Бромдезоксиуридин (BrdU) является структурным аналогом тимидина — компонентом молекулы ДНК. При введении в организм, BrdU встраивается в ДНК делящихся клеток вместо тимидина, предоставляя возможность для обнаружения вновь образовавшихся клеток и отделения их от «старых». После получения образца тканей
Даблкортин — это белок, который почти всегда обнаруживается в незрелых нейронах и позволяет детектировать их.
Сводная схема по основным методам обнаружения различных этапов нейрогенеза, которая обобщается представленную раннее информацию.
С экологическими факторами регуляции процессов нейрогенеза связана концепция «обогащенной среды». Сам термин «обогащенная среда» включает в себя благоприятную среду обитания, а именно наличие достаточного количества пищи, комфортно устроенное пространство и возможность для свободной поисковой активности.
DOI: 10.1002/hipo.22218 [6]
DOI: 10.1038/386493a0 [7]
DOI: 10.1016/j.brainres.2011.08.007 [8]
DOI: 10.1016/j.neuroscience.2011.10.040 [9]
PMID: 9547229 [10]
В экспериментах на животных установлено, что пребывание в условиях «обогащенной среды» оказывает положительное влияние на нейрогенез: повышается продукция ростовых факторов и нейротрофинов, количество пролиферирующих клеток и их выживание. Усиление нейрогенеза коррелируют с улучшением когнитивной функции у животных (главным образом, с процессами обучения и памяти).
Подопытных мышей линии С57BL/6J в течение 2 месяцев содержали в защищенном пространстве в условиях биологической станции (на лесной поляне), контрольная группа содержалась в стандартных лабораторных условиях. У животных экспериментальной группы было отмечено увеличение числа возбуждающих и тормозных синапсов по сравнению с контрольной группой. Этот эксперимент показывает, что условиях окружающей среды способны благоприятно влиять на морфологию и функцию ЦНС грызунов, помещенных в обогащенную среду.
Содержание животных в условиях социальной изоляции в лабораторных условиях, напротив, выступало в качестве отрицательного регулятора нейрогенеза.
Более того, помещение животных в условиях «обогащенной среды» после ишемии
Результаты подобных исследований не являются чем-то экстраординарным, поскольку в современной медицине используются реабилитационные курсы и оздоровительный отдых.
Важную роль в регуляции нейрогенеза играют нейромедиаторы ЦНС. На картинке представлена сводная схема такой регуляции.
DOI: 10.1152/physrev.00004.2014 [11]
Регуляторная роль представленных нейромедиаторов ЦНС в процессах нейрогенеза коррелируют с дефицитом или избытком указанных молекул в различных заболеваниях ЦНС, сопряженных с изменением уровня нейрогенеза.
Благодаря возможности фармакологической манипуляции с нейромедиаторными системы ЦНС мы можем оценить вклад того или иного нейромедиатора в различные этапы нейрогенеза зрелого
Установлено, что флуоксетин (антидепрессант из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина), способный повышать концентрацию серотонина в ЦНС, усиливает пролиферацию нервных стволовых клеток в зубчатой извилине гиппокампа грызунов и приматов. Позже на самих стволовых клетках были обнаружены серотониновые рецепторы 1А подтипа (5-НТ1А-рецепторы) и это согласуется со способностью вещества 8-OH-DPAT (избирательного активатора этих рецепторов) стимулировать пролиферацию и выживание новых нейронов в зубчатой извилине гиппокампа экспериментальных животных (мышей и крыс).
Приматов подвергали воздействию хронического стресса (социальной изоляции) после чего оценивали депрессивно-подобное и тревожное поведение, а также гиппокампальный нейрогенез (постмортально). Хронический стресс приводил к снижению нейрогенеза в сочетании с поведенческими дефицитами (усиление депрессивно-подобного и тревожного поведения). Лечение флуоксетином (антидепрессантом, который повышает концентрацию серотонина в ЦНС за счет подавления его обратного захвата) стимулировало нейрогенез и предотвращало депрессивно-подобное и тревожное поведение.
DOI: 10.1371/journal.pone.0017600 [12]
Еще один эксперимент подтверждает роль серотонина в регуляции взрослого нейрогенеза. Хроническая стимуляция серотониновых рецепторов 5-НТ1А с помощью вещества 8-OH-DPAT у крыс приводила к усилению пролиферации нервных стволовых клеток и выживанию дифференцирующихся нейронов в зубчатой извилине гиппокампа и субвентрикулярной зоне, а также к усилению глиогенеза.
DOI: 10.1016/j.euroneuro.2009.11.007 [13]
Представленные эксперименты подтверждают важную регуляторную роль серотонина в процессах нейрогенеза во взрослом
DOI: 10.4161/cc.8.18.9512 [14]
DOI: 10.1016/j.neuropharm.2011.01.026 [15]
Дофамин также принимает активное участие в регуляции нейрогенеза. Было показано, что активация дофаминовых рецепторов 1 и 2 типа (D1 и D2) бромокриптином приводит к усилению процесса дифференцировки нервных стволовых клеток, в то время как стимуляция D3-рецепторов прамипексолом — к усилению пролиферации.
Прамипексол — агонист дофаминовых рецепторов, обладающий большим сродством к рецепторам D3, чем D2, применяется при болезни Паркинсона, эффективно устраняя симптоматику данного заболевания. Кроме того, препарат обладает нейропротективной активностью. В эксперименте проводили оценку влияния прамипексола на нейрогенез в клеточной культуре мышей. Было показано, что обработка культуры клеток прамипексолом приводила к увеличению размеров нейросфер (скопления вновь образовавшихся стволовых клеток) и клеток, содержащих даблкортин (незрелых нейронов). Стимулирующий эффект прамипексола на нейрогенез устранялся блокаторами дофаминовых рецепторов — U99194A и сульпиридом. Кроме того, было показано, что прамипексол усиливает высвобождение BDNF. Представленные результаты позволяют сделать предположение, что эффективность прамипексола при болезни Паркинсона связана не только с восполнением функционального дефицита дофамина, но и стимулирующим действием на нейрогенез, а также свидетельствуют о важной регуляторной роли дофамина на стадии пролиферации нервных стволовых клеток.
DOI: 10.1016/j.neuropharm.2011.01.026 [15]
Экспериментально было подтверждено наличие дофаминовых рецепторов 1 и 2 подтипов на нервных стволовых клетках, а также показана важная регуляторная роль дофамина в пролиферации и дифференцировки на культуре нервных клеток. В частности, обработка культуры клеток субвентрикулярной зоны бромокриптином (стимулятор дофаминовых рецепторов Д1 и Д2 подтипов) в условиях их повреждения нейротоксином МФТП (моделирование болезни Паркинсона на культуре клеток) приводила к усилению клеточной пролиферации и дифференцировки.
DOI: 10.4161/cc.8.18.9512 [14]
Норадреналин способен увеличивать число предшественников нервных стволовых клеток через активацию бета-3-адренорецепторов. Этот эффект был показан с помощью избирательного агониста (активатора) бета-3-адренорецепторов — вещества BRL37344.
Регуляторная роль норадреналина в процессах зрелого нейрогенеза была оценена в комплексном исследовании in vitro (на культуре клеток) in vivo (на мышах). Добавление норадреналина в культуру клеток приводило к увеличению размера нейросфер (скопления нервных стволовых клеток). Системное введение селективного агониста бета-3-адренорецепторов приводила к усилению пролиферации нервных стволовых клеток в гиппокампе мышей. Эти исследования подтверждают данные о наличие адренорецепторов на незрелых нервных клетках, а также свидетельствуют о регуляторной роли норадреналина, которая, по-видимому, реализуется через бета-3-адренорецепторы.
DOI: 10.1523/JNEUROSCI.3780-09.2010 [16]
Нервные стволовые клетки, как упоминалось ранее, способны сами вырабатывать факторы регуляции. Одним из таких факторов является гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) — основной тормозной медиатор ЦНС. В частности, на культуре мышиных предшественников нервных клеток было показано, что нервные стволовые клетки усиливают синтез ГАМК, которая в свою очередь усиливает пролиферацию, активируя радиальную глию (дает начало стволовым клеткам) и способствует увеличению размером нейросфер (скоплению стволовых клеток) в эксперименте.
Было установлено, что данный эффект ГАМК реализуется через ГАМК-В рецепторы. В исследованиях использовали селективный агонист ГАМК-В рецептора — баклофен.
DOI: 10.1002/jcp.21422 [17]
Nakamichi N, Takarada T, Yoneda Y. Neurogenesis mediated by gamma-aminobutyric acid and glutamatesignaling. J. Pharmacol Sci. 2009;110(2):133-49
Роль основного возбуждающего медиатора в ЦНС двояка. С одной стороны, глутамат подавляет пролиферацию недифференцированных стволовых клеток. С другой, стимулирует дифференцировку предшественников в глиальную линию. Полагают, что определенные соотношения глутамата и ГАМК необходимы для регуляции дифференцировки нервных стволовых клеток в определённые типы нейронов. Например, глутамат, как уже говорилось, способствует образованию глиальных клеток (астроцитов), а ГАМК способствует образование нейронов, которые синтезируют саму ГАМК (ГАМКергические нейроны).
Kotani S et al. H. Donepezil, an acetylcholinesterase inhibitor, enhances adult hippocampal neurogenesis.Chem Biol Interact. 2008;175(1-3):227-30
Kita Y et al. Galantamine promotes adult hippocampal neurogenesis via M₁ muscarinic and α7 nicotinic receptors in mice. Int J Neuropsychopharmacol.2014;17(12):1957-68.
Регуляторная роль ацетилхолина (АцХ) показана на крысах с помощью веществ, препятствующих его разрушению (ингибиторов ацетилхолинэстеразы — фермента, расщепляющего АцХ). Донепезил и галантамин повышают концентрацию АцХ в ЦНС (донепезил также повышает экспрессию белка CREB — транскрипционный фактор, тем самым усиливая защиту незрелых нейронов от апоптоза) и повышают выживаемость незрелых нейронов. Положительный эффект галантамина на нейрогенез устраняется скополамином (блокатор всех подтипов мускариновых холинорецепторов) и телензепином (блокатором 1 подтипа мускариновых холинорецепторов), что позволяет предположить реализацию эффектов АцХ на нейрогенез через активацию мускариновых рецепторов 1 типа (Kotani S et al. H. Donepezil, an acetylcholinesterase inhibitor, enhances adult hippocampal neurogenesis. Chem Biol Interact. 2008;175(1-3):227-30; Kita Y et al. Galantamine promotes adult hippocampal neurogenesis via M₁ muscarinic and α7 nicotinic receptors in mice. Int J Neuropsychopharmacol.2014;17(12):1957-68.).
В условиях эксперимента (на животных или в культуре клеток) показано, что изменяя соотношение регуляторных факторов и добавление самих нейромедиаторов к нервным стволовым клеткам позволяет «программировать» нейромедиаторный фенотип (т.е. функцию будущей клетки) вновь образовавшихся нейронов. Так, например, культивирование стволовых клеток с астроцитами позволяет получить популяцию глутаматергических нейронов (нейронов, которые вырабатывают глутамат), а с дофамином — дофаминергических.
Возможно, что такое направленное воздействие в будущем можно будет использовать для избирательного образования нервных клеток определенного фенотипа. Например, если мы знаем, какой тип утрачен при конкретном заболевании (при болезни Паркинсона — гибнут дофаминергические, при болезни Альцгеймера — холинергические). Но в настоящее время, данный аспект нейрогенеза остается до конца неизученным, и говорить о программируемой регуляции нейрогенеза еще рано (имеются единичные исследования).
Важную роль в регуляции нейрогенеза, как упоминалось ранее, играют ростовые и нейротрофические факторы, в числе которых можно выделить:
В экспериментах на животных (крысы и мыши) было показано, что внутримозговое введение перечисленных факторов способствует усилению всех стадий нейрогенеза. Врожденный дефицит (трансгенные мыши с нокаутированным генами соответствующих факторов) приводит к нарушению нейрогенеза, а также поведенческому и когнитивному дефицитам. Эти данные подтверждают важную регуляторную роль перечисленных факторов в нейрогенезе.
Ma DK, Marchetto MC, Guo JU, Ming GL, Gage FH, Song H. Epigenetic choreographers of neurogenesis in the adult mammalian brain. Nat Neurosci.2010;13(11):1338-44.
Для всех этапов нейрогенеза установлены эпигенетические факторы регуляции, например:
Нейрогенез выполняет важную адаптационную функцию в ЦНС, которая заключается в образовании новых синаптических связей (с участием новых нервных клеток), ремоделировании (перестройке) существующих нейронных сетей в зависимости от воздействия внешних факторов (обучение, физическая активность, стресс и т.д.), «реконструкции» утраченных синаптических связей (под воздействием внешних и внутренних факторов).
Все перечисленные адаптационные изменения оказывают прямое влияние на эмоциональную реакцию, процессы обучения и памяти. Нейрогенез помогает нервной системе сохранять «пластичность», изменяться и перестраиваться под новые условия и задачи.
С возрастом процессы нейрогенеза начинают угасать. На молекулярном уровне старение сопровождается следующими изменениями нейрогенеза:
Однако возрастные изменения нейрогенеза не являются необратимыми, и адаптивная функция
На картинке представлена информация о стимуляции нейрогенеза у старых крыс индукцией нейровоспаления и введением белка фракталина. Эти данные демонстрируют тот факт, что
Для естественной стимуляции нейрогенеза в пожилом возрасте у людей эти стратегии представляются чрезмерно агрессивными, поэтому следует рассмотреть естественные позитивные стимулы в качестве «тренировочных» и «поддерживающих» нейрогенез факторов: благоприятная среда, умственная активность, физическая активность, сбалансированное питание.
Medvedeva, E.V., Dmitrieva, V.G., Stavchansky, V.V. et al. Int J Pept Res Ther (2016) 22: 197.
Jakubs K et al. Inflammation regulates functional integration of neurons born in adult brain. J Neurosci. 2008 Nov 19;28(47):12477-88
Taupin P. Nootropic agents stimulate neurogenesis. Expert Opin Ther Pat. 2009 May;19(5):727-30.
Как уже говорилось ранее, не смотря на возрастные изменения, которые претерпевает нейрогенная ниша, функция нейрогенеза может быть восстановлена при наличие определенных стимулов. Следует отметить, что темпы старения и сопряженных с этим процессом возрастных изменений нейрогенеза неоднородны и определяются индивидуальными особенностями организма. В частности, полагают, что у лиц с исходно более высоким уровнем нейрогенеза обладают более высоким уровнем нейропластичности
Другой интересной группой препаратов, которые можно рассматривать в качестве потенциальных нейрогенных агентов, являются ноотропы. Ноотропные средства обладают целом рядом специфических особенностей: 1) действуют только на фоне патологии мнестических функций; 2) обладают накопительным характером действия; 3) разнообразны по механизмам действия и химическому строению; 4) действуют подобно психостимуляторам, но не обладают присущими им побочными эффектами; 5) на сегодняшний день нет убедительных данных о клинической эффективности ноотропов. Считается, что ноотропные препараты обладают комплексным действием на ЦНС: улучшают мозговое кровообращение, энергетический обмен, взаимодействуют с рецепторами большинства нейромедиаторов (ГАМК, глутамат, ацетилхолин). В экспериментальных исследованиях было показана потенциальная способность некоторых ноотропов стимулировать нейрогенез. В частности, пирацетам усиливал процесс дифференцировки в культуре нервных стволовых клеток человека (Taupin P. Nootropic agents stimulate neurogenesis. Expert Opin Ther Pat. 2009 May;19(5):727-30), другой ноотропный препарат семакс усиливал экспрессию генов более 20 ростовых и нейротрофических факторов в
Еще одной группой препаратов, которые могли бы стимулировать нейрогенез, являются корректоры мозгового кровообращения (например, нимодипин или пентоксифиллин). Однако, данные по влиянию этих препаратов на нейрогенез достаточно скудные. В экспериментах на крысах было показано, что обработка пентоксифиллином улучшала кратковременную память и снижало апоптоз нейронов гиппокампа в условиях ишемии головного
Для получения полной картины фармакологической манипуляции нейрогенной ниши в условиях возрастных изменений требуются более детальные исследования, которые расширят представления об активности нейрогенных препаратов в релевантных условиях и позволят сделать вывод о перспективных направлениях в создании препаратов, которые бы предупреждали и корректировали возрастных спады нейрогенной активности головного
Нейрогенез выполняет адаптивную функцию и на фоне патологий ЦНС. В частности, ишемический инсульт приводит к гибели нервных клеток (упрощенная схема патогенеза представлена на слайде). Однако, при ишемии быстро (минуты) гибнет небольшое число нейронов — это, так называемое, ядро ишемии. Большая часть нейронов испытывает дефицит глюкозы и кислорода, но сохраняется жизнеспособность в течение нескольких часов (терапевтическое окно для оказания помощи) — это так называемая пенумбра или зона полутени ишемии. В условиях ишемического повреждения
В экспериментах на животных, при моделировании нарушения мозгового кровотока, наблюдаются неврологические нарушения (когнитивные и поведенческий дефициты), а также большой процент смертности животных. Введение таким животным препаратов с различным механизмом действия, но общей особенностью — способностью стимулировать нейрогенез (фолиевая кислота, церебролизин, правастатин, мелатонин, силденафил, тадалафил) — улучшая неврологические показатели животных и значительно снижает смертность.
Какие перспективы манипуляции нейрогенезом при ишемических повреждениях
Болезнь Альцгеймера (БА) — нейродегенеративное заболевание, сопровождающееся гибель холинергических нейронов (нейроны, вырабатывающие ацетилхолин). Причины болезни Альцгеймера в настоящее время точно не установлены, болезнь считается мультифакторной. В основе патогенеза БА лежит нарушение метаболизма белка бета-амилоида, отдельные фракции которого откладываются в нейронах ЦНС и приводят к их гибели. Фракции амилоида по-разному влияют на процессы нейрогенеза, так растворимый предшественник амилоида-альфа (sAPPα) стимулирует все стадии нейрогенеза, в то время как внутриклеточный домен предшественника амилоида (AICD) и бета-амилоид-42 вызывают апоптоз нервных стволовых клеток, снижая пролиферацию и выживаемость. Активация нейрогенеза регистрируется уже на ранних стадиях БА, когда еще нет выраженной нейродегенерации и деменции. По-видимому, нейрогенез на фоне БА также играет адаптивную функцию. На большинстве животных моделей БА (трансгенные мыши с нарушенным метаболизмом бета-амилоида) и посмертном материале больных БА регистрировали увеличение числа BrdU-позитивных клеток. Однако, есть данные об отсутствии изменений в нейрогенезе в некоторых животных моделях БА и посмертном материале некоторых больных с БА. Наконец, остается открытым вопрос о самой способности вновь образовавшихся клеток заменить нейроны, погибшие при БА.
DOI: 10.3233/JAD-2011-110914 [18]
DOI: 10.1016/j.ejphar.2011.11.007 [19]
DOI: 10.1371/journal.pone.0024293 [20]
Экспериментальные исследования, посвященные новым подходам к фармакологической коррекции болезни Альцгеймера, продемонстрировали способность ряда веществ стимулировать нейрогенез у трансгенных мышей (у мышей нарушен нормальный метаболизм бета-амилоида — животная модель болезни Альцгеймера) в сочетании с улучшением поведенческих реакций (ориентировочно-исследовательской реакции, обучения и памяти):
Полученные результаты указывают на перспективы применения веществ, стимулирующих нейрогенез, для облегчения симптоматики болезни Альцгеймера, а также снижения скорости прогрессирования нейродегенерации, что представляет собой принципиально новый подход к лекарственной коррекции этого заболевания.
Перспективы манипуляции нейрогенезом при болезни Альцгеймера
DOI: 10.1016/j.pharma.2013.02.006 [21]
PMID: 11124987 [22]
DOI: 10.1186/s13045-017-0499-7 [23]
На фоне клинической депрессии (большое депрессивное расстройство) также фиксируют снижение нейрогенеза и уменьшение объема гиппокампа, которое восстанавливается после курса антидепрессантов. Полагают, что в основе патогенеза депрессивных расстройств роль пускового фактора играет хронический стресс, который запускает каскад стресс-зависимых реакций, завершающихся гиперпродукцией кортизола и увеличением концентрации глутамата в ЦНС. Эти фактор нарушают пластичность
Перспективы манипуляции нейрогенезом при депрессии
Общие перспективы и подходы к изучению нейрогенеза
1. Изучение молекулярных механизмов регуляции нейрогенеза в зрелом
2. Дальнейшие исследования должны ответить на вопрос: в какой мере новообразованные нейроны могут заместить потерянные ЦНС в ходе конкретной патологии?
3. Необходимо оценить возможные последствия долгосрочного экзогенного стимулирования взрослого нейрогенеза.
4. Необходимо вырабатывать комплексную стратегию коррекции нарушений нейрогенеза, которая бы учитывала все основные факторы:
Автор: Batin
Источник [24]
Сайт-источник PVSM.RU: https://www.pvsm.ru
Путь до страницы источника: https://www.pvsm.ru/nauka/261289
Ссылки в тексте:
[1] мозге: http://www.braintools.ru
[2] DOI: 10.1126/science.135.3509.1127: http://science.sciencemag.org/content/135/3509/1127.long
[3] DOI: 10.1126/science.887941: http://science.sciencemag.org/content/197/4308/1092.long
[4] DOI: 10.1038/scientificamerican0289-74: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2643827
[5] DOI:10.1038/3305: http://
[6] DOI: 10.1002/hipo.22218: http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hipo.22218/abstract;jsessionid=BA5F6DD37C745F4DC745F1856DF633D3.f02t01
[7] DOI: 10.1038/386493a0: https://www.nature.com/nature/journal/v386/n6624/abs/386493a0.html
[8] DOI: 10.1016/j.brainres.2011.08.007: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0006899311014430?via%3Dihub
[9] DOI: 10.1016/j.neuroscience.2011.10.040: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0306452211012334?via%3Dihub
[10] PMID: 9547229: http://www.jneurosci.org/content/18/9/3206.long
[11] DOI: 10.1152/physrev.00004.2014: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4280160/
[12] DOI: 10.1371/journal.pone.0017600: http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0017600
[13] DOI: 10.1016/j.euroneuro.2009.11.007: http://www.europeanneuropsychopharmacology.com/article/S0924-977X(09)00258-2/fulltext
[14] DOI: 10.4161/cc.8.18.9512: http://www.tandfonline.com/doi/abs/10.4161/cc.8.18.9512
[15] DOI: 10.1016/j.neuropharm.2011.01.026: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0028390811000372?via%3Dihub
[16] DOI: 10.1523/JNEUROSCI.3780-09.2010: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2837927/
[17] DOI: 10.1002/jcp.21422: http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/jcp.21422/abstract
[18] DOI: 10.3233/JAD-2011-110914: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3925781/
[19] DOI: 10.1016/j.ejphar.2011.11.007: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0014299911014403?via%3Dihub
[20] DOI: 10.1371/journal.pone.0024293: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3168882/
[21] DOI: 10.1016/j.pharma.2013.02.006: http://www.em-consulte.com/article/806562/alertePM
[22] PMID: 11124987: http://www.jneurosci.org/content/20/24/9104.long
[23] DOI: 10.1186/s13045-017-0499-7: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5496436/
[24] Источник: https://geektimes.ru/post/291439/
Нажмите здесь для печати.