Старение и менопауза — две программы популяционного контроля

Что такое старение? Запрограммированное убийство. А менопауза? Запрограммированная кастрация. Два механизма популяционного контроля, которые гены отточили за миллиарды лет.

Почему гены поступают с нами так жестоко? По той же причине, по которой они делают всё остальное — чтобы максимизировать интеграл своего воспроизводства во времени. То есть им важен не сиюминутный максимум числа своих копий, а площадь под кривой числа этих копий во времени. Как мудрые экономисты, картели генов стремятся не к взрывному росту, чреватому обвалом, а к стабильному, долгосрочному sustainable growth в бесконечность.

Зачем генам нужно себя копировать? Затем же, зачем электрону “нужно” на максимально низкую орбиталь, а свободному радикалу — кого-нибудь да окислить. Так уж заведено в нашей вселенной. И, кстати, стремление к максимизации энтропии, похоже, вообще лежит в основе феномена живых систем (саморепликаторов) — по крайней мере, если выкладки Джереми Ингланда ^[1] верны.

Ну да ладно, давайте вернемся на два уровня абстракции выше — от физики к биологии. Тут как-то привычней. Для чего генам нужны механизмы популяционного контроля? На интуитивном уровне это понятно даже ребёнку. Ведь недаром почти любой человек, впервые слышащий предложение остановить старение, сразу задаётся вопросом: «А как быть с перенаселением?».

Да, перенаселение грозит генам вымиранием — если их репликаторы съедят все питательные ресурсы, то и сами умрут от голода, и коллектив генов-создателей канет в Лету. И кооперативы генов, не научившиеся контролировать популяцию своих копировальщиков, скорее всего, давно в этой Лете и покоятся. До наших дней дожили либо те, кто освоил этот скилл (стареющие виды), либо те, кто научился пережидать длительные периоды неблагоприятных условий (растения, гидра и т.п.). Хотя многие виды умеют и то, и другое: например, нематоды, умеют выключать старение на стадии личинки, если чувствуют нехватку питательных веществ в окружающей среде.

К счастью, благодаря гипертрофированному мозгу ^[2], подарившему нам научно-технический прогресс, популяции Человека разумного перенаселение вымиранием уже не грозит, но нашим одноклеточным предкам миллиарды лет оно очень даже грозило. Думаю, перенаселение служило причиной вымирания многих видов из-за истощения ресурсов чересчур размножившейся популяцией, пока клетки не придумали апоптоз и теломеры, а появившиеся за ними многоклеточные не сделали то же самое на следующем уровне фрактальности — не изобрели старение (феноптоз) и менопаузу (репликативное старение организма).

Кстати, женская репродуктивная система — это самая короткоживущая система нашего организма. Срок функционирования у нее — около 35 лет (с 14–15 по 50 лет), причем последние 10–15 лет (после 35) это функционирование весьма посредственно. Другие системы организма тоже гарантированно ухудшаются с возрастом, но не так стремительно:

Кстати, с началом менопаузы ускоряются и другие негативные процессы, например, саркопения и остеопения (потеря мышц и костной ткани):

Бытует мнение, что менопауза — исключительно человеческая прерогатива. Мол, вот мы такие молодцы, продлили себе жизнь настолько, что обогнали свой физиологический лимит репродуктивной системы. Но это не так. Менопауза (или, если точнее, пост-репродуктивный период жизни) есть у многих видов ^[3] — начиная от мух ^[4] и червей, и заканчивая слонами, китами, коровами ^[5], гориллами и макаками ^[6].

Необходимо уточнить, что формально менопауза — это прекращение менструальных циклов, но по своему смыслу — это потеря способности организма к воспроизводству. И здесь кроется недопонимание того, насколько распространен этот феномен в природе. Менструальные циклы наблюдаются лишь у некоторых млекопитающих (человек, шимпанзе, летучая мышь), но “пост-репродуктивный период жизни”, как я уже упомянул, есть у очень многих. Поэтому дальше, когда я буду говорить о менопаузе, надо понимать, что я имею в виду именно феномен возрастной стерилизации (то есть потери репродуктивной функции), а не узкое значение этого термина в смысле прекращения менструаций.

И, конечно же, менопауза, как и старение, запрограммирована. Репродуктивная система не изнашивается из-за использования, а целенаправленно уничтожается. Что, с точки зрения популяционного контроля, абсолютно логично: старение гарантирует отток новых особей из популяции, а менопауза ограничивает приток.

Как я уже упомянул, такой метод популяционного контроля не является изобретением многоклеточных. Эволюция, так любящая фрактальность, внедрила его еще у одноклеточных. И теломеры, накладывающие лимит Хейфлика на максимальное число делений клетки, являются, по сути, ровно тем же самым механизмом, ограничивающим потомство каждой отдельной клетки.

Что обнуляет этот лимит у одноклеточных и наращивает новые теломеры? Сексуальное размножение, то есть обмен генами, в результате которого образуется новая особь, получающая “разрешение” на очередные ~50 делений. Как и новая женская особь у многоклеточных. Кстати, мужские особи не в счет, они вообще в воспроизводстве не участвуют. Их роль лишь в том, чтобы дать своей партнёрше ключик в виде второго набора хромосом, который откроет ларчик с разрешением на размножение одноклеточного “хозяина” женской особи. Этот хозяин — половая клеточная линия, которая в целях репликации своих генов изначально эту женскую особь и сконструировала.

И хозяин этот накладывает весьма жёсткие ограничения на репродукцию для своего творения. Даже ещё до того как репродуктивная функция у женщин выключается окончательно в 45–55 лет, она начинает активно ухудшаться ещё с 35 лет. Мало того, что риск аномалий яйцеклеток возрастает с менее 0,1% в 35 лет до 3,5% в 38–40 лет, а риск трисомии плода (например, Синдрома Дауна) растет с 5% в 38–40 лет до 20% после 44 лет, так еще и риск самой матери умереть от родов возрастает в 10 раз между 20 и 40 годами.

Кто же руководит этим процессом активного уничтожения репродуктивной системы? Тот же, кто эту систему изначально и запускает — наш мозг ^[2], а если точнее, то гипоталамус с гипофизом.

Вот ключевые выводы из исследования ^[7] по теме:

Все больше данных свидетельствует о том, что существует несколько внутренних часов, которые способствуют наступлению нерегулярных циклов, снижению фертильности и началу менопаузы. Мы представляем доказательства, подтверждающие то, что снижение частоты и десинхронизация точно настроенных нервных сигналов приводят к ухудшению коммуникации между мозгом ^[2] и осью гипофиз-яичники, и что эта совокупность гипоталамо-гипофизарно-яичниковых событий приводит к ухудшению регулярности циклов и началу менопаузального перехода.”

В принципе, понимание того, что менопауза наступает не из-за износа репродуктивной системы или истощения запасов яйцеклеток, было у ведущих геронтологов ещё в 1950–70 годах. Дильман, Эверитт, Фролькис, Ашхайм об этом писали более полувека назад. Вот цитата из так любимой мной книги 1977 года “Гипоталамус, гипофиз и старение”:

Ашхайм, кстати, был одним из тех, кто поставил ключевой эксперимент, показавший, что пересадка молодых яйцеклеток в старую крысу не восстанавливает её эстральные (овуляционные) циклы. Но если пересадить старые, пост-репродуктивные яйцеклетки в крысу молодую, у которой до этого были удалены её собственные, то эти старые яйцеклетки не вызывают прекращения циклов у таких крыс. То есть роль яйцеклеток в прекращении циклов вторична:

Да и вообще, с яйцеклетками (ооцитами) у нас странная история. 90% из них убивается еще до полового созревания: у зародыша их более 6 миллионов, а на момент первой менструации остается менее 500 тыс. Хотя и это — тысячекратный избыток. За всю жизнь у женщины происходит не более 500 овуляций. А яйцеклетки убиваются постоянно, и с возрастом всё быстрее, причем в геометрической прогрессии:

Зачем природе создавать 6 млн. яйцеклеток, если использовать из них она собирается не более 500? Одна из гипотез — для увеличения шансов генетических мутаций. Да-да, именно для увеличения. Потому что только мутации в половых клетках передадутся по наследству. А мутации — движущая сила эволюции. Ведь именно они создают новые варианты генов. Хотя тут женщинам сложно тягаться с мужчинами, которые создают сотни миллионов новых сперматозоидов каждый день, то есть риск возникновения мутаций у мужчин на 4–5 порядков выше.

Существует и другая теория о том, зачем женский организм вырабатывает так много ооцитов — затем, чтобы таким образом свести к минимуму митохондриальные мутации в этих самых яйцеклетках. Предположительно, когда много яйцеклеток, из них можно будет на каждый цикл овуляции каким-то образом выбирать ту, где “лучше митохондрии”. Но эта теория мне видится ошибочной по нескольким причинам.

Прежде всего, в ооцитах митохондриальное дыхание вообще отключено, поэтому свободных радикалов в них не образуется, и их митохондрии с течением времени не “ломаются”, в отличие от других клеток. Во-вторых, если бы целью было свести к минимуму мутации, ни одна система не повторяла бы мутагенный процесс по созданию новых ооцитов 6 миллионов раз, когда ей хватило бы повторить его лишь 500 раз.

И, наконец, вероятность мутации митохондриальной ДНК во время деления каждого ооцита значительно меньше, чем вероятность мутации в ядерной ДНК: мтДНК содержит лишь 16 тыс. пар нуклеотидов против 3 млрд. в ядерной ДНК. При этом каждый ооцит имеет аж 100 тысяч независимых митохондрий, и мутация мтДНК в одной или нескольких из митохондрий не повлияет на мтДНК во всех остальных.

Защита митохондрий в ооцитах на протяжении жизни особи могла быть изначальной целью в разделении зародышевой и соматической линий клеток у наших предков миллионы лет назад, а также в отключении функции митохондриального дыхания в зародышевой линии (для того чтобы в них не образовывались свободные радикалы), но она вряд ли играет какую-либо роль в динамике уничтожения ооцитов во время их запрограммированного разрушения в течение женского репродуктивного периода.

Ну и в заключение, не могу не упомянуть, что существование менопаузы в таком большом количестве различных видов опровергает гипотезу трейд-оффа некого конечного “ресурса”, который организм может тратить либо на репродукцию, либо на поддержание соматических клеток (то есть на продление жизни). Ведь с точки зрения индивидуального отбора, пост-репродуктивная особь для эволюции совершенно бесполезна, поэтому расходовать ценный “ресурс” на пост-репродуктивный период её жизни было бы пустой его тратой.

Поэтому, ресурса нет, а есть программа старения. Вернее, даже несколько независимых программ: программа репродуктивного старения, или, грубо говоря, запрограммированной кастрации, и программа замедленного убийства самой особи, тоже разделенная на несколько подпрограмм (отключение иммунной системы, атрофия мышц, костей, мозга ^[2], ухудшение слуха, зрения, сердца, лёгких, почек, зубов, и пр., и пр.).

И да, мне видится очевидным, что старение — это программа. Как и всё остальное в организме. Начиная с первого дня эмбриогенеза, когда из одной клетки с бешеной скоростью вырастает колония из триллионов, и заканчивая половым созреванием, регулярным 28-дневным циклом (программа!), выключением половой функции, и т.п. Было бы очень странным, если бы все эти процессы в организме были запрограммированы, а старение — нет. Ведь организмы — это точнейшие программы, отточенные миллиардами лет дебаггинга.

Ключевой вопрос, конечно, как бы эту подпрограмму нам выключить, и где же у неё кнопка. Урри, Урри? Не даёт ответа… Что лично мне на текущий момент на этот счет кажется? Что центральный механизм реализации программы старения — эпигенетика, то есть постепенное выключение одних генов и включение других. Понятное дело, что этот процесс должен быть синхронизирован, что мы эмпирически и наблюдаем в «часах метилирования» разных тканей, которые в раннем возрасте показывают очень схожие значения и только с возрастом начинают рассинхронизироваться.

Следующий логический вопрос — есть ли в организме центральный центр синхронизации, который задает всем клеткам некую тактовую частоту, и можно ли его оверклокнуть. Ну или андерклокнуть, если быть точным. Мне такой центр видится в гипоталамусе, а тактовая частота в циркадных ритмах. Можно ли обмануть наш организм, заставив его внутренний «день» длиться не 24, а 48 или даже 240 часов? Не уверен, но было бы интересно попробовать.

А лучше всего было бы, конечно, научиться централизованно откатывать наши эпигенетические часы назад. То есть подстроить под себя ровно те механизмы, которые наши гены запускают при оплодотворении, выдавая 30-летней яйцеклетке разрешение обнулить свой возраст и стать новой особью. Полностью обнуляться нам, конечно же, нельзя, а вот научиться медленно переводить эти часы на несколько лет назад совсем бы не помешало. Успешные эксперименты группы Бельмонте из Института Солка ^[8] по использованию факторов Яманаки для отката эпигенетических часов дают нам надежду, что это возможно.

А пока, к сожалению, радикальных средств борьбы с этими программами нашего убийства и кастрации у современной науки нет. Но они обязательно будут. Прорывы в понимании эпигенетики дают мне большую надежду на то, что в течение 25–30 лет все эти вредоносные врожденные патологии мы научимся останавливать и обращать вспять. И тогда мы сможем окончательно сбросить иго генов и перестать быть рабами своей биологии.

Автор: YuriDeigin

Источник ^[9]