Интервью с Дагом Этелем, главой Leucadia Therapeutics

Leucadia Therapeutics ^[1] – компания, специализирующаяся на болезни Альцгеймера ^[2], и одна из немногих отступивших от традиционных подходов к иммунотерапии ^[3] с целью удаления амилоидных ^[4] и тау белковых ^[5] агрегаций. Сотрудники Leucadia работают над созданием более быстрой и более дешёвой эффективной терапии болезни Альцгеймера, затрагивающей тем не менее более глубокие причины этого заболевания.

В исследовании болезни Альцгеймера отклониться от основного направления, вероятно, сложнее чем где-либо. National Institute on Aging ^[6] в течение многих лет в первую очередь занимался болезнью Альцгеймера, и крупнейшие фармацевтические компании также сделали крупные вложения в эту сферу. В итоге набранная институциональная инерция толкает к продолжению развития больших и дорогостоящих стратегий очистки от амилоидов, внося лишь небоьшие улучшения, хотя эти подходы в прошлом терпели неудачу десятками. Публичная пропаганда любого иного пути может негативно сказаться на карьерных перспективах в столь крупной и хорошо структурированной системе. Однако, в течение двух десятилетий эти усилия не привели ни к чему, ни к какой практической терапии взамен потраченных миллиардов, и еретики от Альцгеймера начинают становиться более организованными и влиятельными.

Несомненно, что роль агрегатов амилоидов и тау белков в болезни Альцгеймера существенна, и если их удалять безопасно и эффективно, то это пойдёт пациентам на пользу. Но эти формы метаболического мусора – ещё не вся история. Почему они накапливаются лишь в стареющем мозге ^[7]? Является ли, например, некоторая комбинация снижения иммунной функции и постоянной микробной инфекции ^[8] первопричиной агрегации белков? Доказательства этой гипотезы весьма убедительны ^[9]. И касаясь работы Leucadia, происходит ли накопление агрегатов в старом мозге ^[7] из-за отказа дренажной системы ^[10]? Считается, что спинномозговая жидкость ^[11] переносит эти агрегаты для последующей переработки в другие места в теле ^[12], но используемые для этого метаболические пути с возрастом нарушаются. Таким образом, медленное постепенное накопление амилоидов и тау белков с возрастом можно рассматривать скорее как постепенный отказ механизмов очистки этих отходов, проблему нарушения циркуляции спинномозговой жидкости, нежели как проблему их перепроизводства внутри клетки.

Это гипотеза привлекательна ещё и потому, что её проверка должна быть сравнительно недорогой и быстрой по сравнению с огромными расходами текущих подходов к удалению амилоидов. Leucadia была сформирована для продвижения этой инициативы, и теперь исследования и накопленные данные достигли уровня, позволяющего совершить прорыв. Methuselah Fund ^[13] и ряд других частных венчурных инвесторов и организаций, среди них Fight Aging! ^[14], вложились в Leucadia Therapeutics. По завершению текущего раунда финансирования мне представилась возможность поговорить с основателем Leucadia Дагом Этелем ^[15] и задать вопросы о компании и её подходе к болезни Альцгеймера.

Интервью

Ризен: Как возникла Leucadia? Что привело вас к таким интересным исследованиям и разработкам?

Даг Этель: Я занимался исследованиями болезни Альцгеймера в качестве профессора медицинской школы уже более десяти лет и выступил на Rejuvenation Biotechnology Conference ^[16] в 2015 году. На ней был Дэвид Гобель ^[17], глава Methuselah Foundation ^[18], и позже в этот день во время стендовой сессии мы поговорили. Дэвид сказал, что его фонд хотел бы профинансировать мои исследования по болезни Альцгеймера, если я захочу создать компанию. Спустя несколько месяцев я основал Leucadias Therapeutics, и Methuselah Foundation вошел в долю компании.

Ризен: Не могли бы вы кратко описать подход Leucadia к болезни Альцгеймера и рассказать, на чём он основан?

Даг Этель: Наш подход к болезни Альцгеймера в том, чтобы чуть отступить назад от молекулярных взаимодействий и оценить где мы находимся. «Специфическое заболевание коры головного мозга ^[19]», описанное Алоисом Альцгеймером ^[20] более ста лет назад, примечательно тем, что значительная часть патологии образуется между клетками в так называемом межклеточном пространстве ^[21]. В мозгу ^[7] эти пространства заполнены спинномозговой жидкостью (СМЖ), которая вымывает метаболиты ^[22] и разный мусор, что не проходит сквозь стенки кровеносных сосудов. Нас интересует то, как СМЖ очищает области мозга ^[7], где начинается болезнь Альцгеймера, а наша идея в том, что эти пути разрушаются.

Представьте себе ручеёк в лесу. Над ним нависают кроны дубов, и время от времени листья падают вниз и вода их уносит. В конце лета, перед опадением листвы, ручеёк начинает высыхать. Листья уносятся всё медленнее, и по достижении некоторого порога упавшие листья образуют мат и водой более не уносятся. Бляшки при болезни Альцгеймера и представляют собой такой мат из амилоида. Как выясняется, патология ^[23] болезни Альцгеймера появляется сначала в более старых частях коры головного мозга ^[7], называемой аллокортексом ^[24], где СМЖ обрабатывается совсем иначе, чем в неокортексе ^[25]. Аллокортекс тесно связан с обонятельной системой ^[26], и СМЖ, которая очищает межклеточное пространство аллокортекса стекает из мозга ^[7] в носовые пазухи через пористую кость, называемую решетчатой пластинкой ^[27].

С возрастом отверстия в решетчатой пластинке закупориваются, а такие жизненные события как травмы головы и сломанные носы это могут ускорить. Конечным результатом закупорки является зависящее от возраста замедление оттока СМЖ, и, как следствие, менее эффективное очищение аллокортекса. Эти листья (амилоиды) начинают накапливаться и склеиваться, приводя к накоплению факторов, вызывающих патологию болезни Альцгеймера. В Leucadia Therapeutics мы разрабатываем способ восстановления фильтрации СМЖ этих областей с помощью продукта, который мы называем Arethusta ^[28]. Это имя взято из греческой мифологии; речную нимфу Аретусу преследовал бог реки, Алфей ^[29]. Артемида ^[30] помогла ей убежать, превратив её в скрытый от глаз подземный ручей. Arethusta создаёт такой скрытый поток, чтобы люди могли избежать болезни Альцгеймера.

Ризен: Вы только что завершили свой первый раунд. Чего вы планируете достичь, получив это финансирование?

Даг Этель: Собранные деньги дают мощный импульс, они позволят нам привлечь больше людей, расширить нашу интеллектуальную собственность, решить технические и производственные вопросы и улучшить стратегию управления. Наша цель начать клинические испытания в 2019 году, так что работы много. А деньги придают немалое ускорение.

Ризен: В последние годы, насколько я помню, проводились независимые исследования ^[31] иных групп, также поддерживающих идею проблемы фильтрации СМЖ как главной причины накопления белка в мозге ^[7]. Какой из этих результатов, по вашему мнению, придаёт наибольший вес вашей работе?

Даг Этель: Эта работа о поглощении СМЖ с поверхности неокортекса с помощью структур, называемых глимфатикой ^[32]. Очень интересный материал, но немного отличающийся от системы аллокортекса и решетчатой пластинки, на которой сосредоточены мы. Я опубликовал описание своей гипотезы ^[33] о связи очищения СМЖ и болезни Альцгеймера в статье 2014 года в Journal of Alzheimer's Disease ^[34] после 2 лет редакционного обзора. Впервые я аргументировал этот механизм в 2010 году. А первая статья о глимфатике появилась лишь в 2013 году.

Ризен: Сейчас люди выдвигают много теорий касательно причин и развития болезни Альцгеймера. Многие оспаривают гипотезу об амилоидах. Что-нибудь вам показалось убедительным?

Даг Этель: Амилоидные отложения (бляшки) являются определяющей особенностью патологии болезни Альцгеймера, поэтому без них, конечно, дело не обходится. Вопрос в том, являются ли они причинами или следствием? Амилоидная гипотеза ^[35] утверждает, что накопление амилоидов вызывает болезнь Альцгеймера, но моя точка зрения заключается в том, что бляшки – не более чем проявления, если хотите, основного состояния, которое позволяет им формироваться. Десять миллиардов были потрачены на многие неудавшиеся клинические испытания, которые были сосредоточены на амилоидной гипотезе, а некоторые из них всё ещё продолжаются, но ни одна из них не рассматривала основную причину накопления амилоидов. Даже если им удастся очистить некоторые бляшки, они вернутся назад. Подход Leucadia заключается в том, чтобы лечить основную причину и позволить мозгу ^[7] самостоятельно заботиться об очищении.

Ризен: Длительное отсутствие ощутимого продвижения в лечении болезни Альцгеймера заставило людей фиксироваться на небольших улучшениях, а не на цели излечения. Но насколько реалистично выглядит успех в борьбе с болезнью Альцгеймера в течение следующего десятилетия?

Даг Этель: Я потратил более десяти лет изучая воздействие амилоидов на гибель нейронов и нейроиммунные взаимодействия ^[36]. В течение этого периода становилось все более удручающе наблюдать за непрерывной чередой неудачных клинических испытаний, разыгрываемых крупным планом в замедленном темпе. Мяч продвигался по полю на несколько ярдов за раз. Это никуда не вело… и так в течение 25 лет. Согласованные усилия финансирующих учреждений заставляли всех смотреть на исследования болезни Альцгеймера одинаковым образом. Ницше ^[37] правильно писал, что преобладающая интерпретация – вопрос власти, а не истины. В чём исследование болезни Альцгеймера отчаянно нуждалось и всё ещё нуждается – это голоса несогласных, которые говорят: «Здесь мы что-то упускаем. Нечто важное». Я один из этих голосов, и позвольте мне сказать, когда вы раскачиваете лодку, бросая вызов догме, то люди со связями, средства к существованию которых основаны на этой догме, принимают это близко к сердцу, даже если их неправота подтверждается снова и снова. Что касается прогресса в течение следующего десятилетия, прорывы будут происходить не маленькими порциями, а бурными вспышками. В Leucadia мы развиваем очень значительный прогресс, который двигает отрасль в совершенно ином направлении.

Ризен: Если всё сработает, и терапия Leucadia действительно даст желаемый результат на пациентах, что дальше?

Даг Этель: Мы целиком сосредоточены на замедлении неуклонного развития болезни Альцгеймера. Это очень нелёгкая задача, и когда мы с ней справимся, тогда и будем устанавливать новые цели.

Перевод выполнил Ник Сестрин ^[38], группа SENS Volunteers

Автор: Ariel VA Feinerman

Источник ^[39]