Суперинфекции 2: рубикон проблем, фиаско технологий и новая надежда

(c ^[1]) Phage therapy

Прошел 91 год со дня открытия пенициллина — первого препарата, совершившего революцию в эффективности лечения бактериальных заболеваний.

За почти век существования антибактериальных препаратов многие болезни практически забылись. Так, с 1947 г. считается, что Yersinia pestis, чумную бактерию, виновницу смерти 150 млн человек, удалось победить. И главным средством первого этапа лечения стали антибиотики.

Однако из-за роста вероятности возвращения забытых и появления новых инфекционных заболеваний Всемирная организация здравоохранения в последнее десятилетие бьет в набат. Причинами катастрофы стали халатность, глупость и эволюция. Скоро даже обычный порез на пальце может закончиться смертью. Но на подходе новые методы борьбы.

Первые проблемы

Естественный отбор антибиотикоустойчивых бактерий ^[2]

У разных популяций бактерий молекулы, на которые действуют антибиотики, имеют разную «чувствительность». Кроме того, бактерии одного и того же вида могут отличаться друг от друга, как снежинки — через многообразие жизнь всегда находит себе дорогу.

Случайным образом некоторые бактерии оказываются менее восприимчивы к действию антибиотика, и часть бактерий, уцелевшая после геноцида, даст потомство, которое вырастет и погибнет, но успеет оставить свое потомство, которое через ряд поколений создаст «идеальную» популяцию.

Перенос обособленных от хромосом молекул ДНК (плазмид), устойчивых к антибиотикам ^[3], между бактериями

Беда не приходит одна. Исследователи обнаружили ^[4], что некоторые бактерии могут передавать гены устойчивости другим бактериям как того же вида, так и другого. Перенос происходит независимо от того, присутствуют ли в лечении антибиотики или нет.

C момента открытия пенициллина чрезмерное использование антибиотиков существенно повлияло на развитие резистентности бактерий — невосприимчивости к антимикробным препаратам, что привело к появлению неизлечимых суперинфекций.

Перешагнуть Рубикон

Для снижения распространения резистентности к противомикробным препаратам в настоящее время используется инструмент AWaRe ^[5] (Access, Watch and Reserve), разработанный экспертами ВОЗ в виде списка ^[6] основных эффективных лекарственных средств.

В данном списке антибиотики разделяются на три группы: Access (доступность, препараты первого выбора), Watch (бдительность) и Reserve (резерв). Здесь определяется, какие антибиотики следует использовать лишь для конкретных бактерий, вызывающих наиболее распространенные заболевания, какие значительно увеличивают риск возникновения устойчивости, и какие необходимо применять в крайних случаях, при инфекциях с множественной устойчивостью.

На практике алгоритм действует следующим образом. В стерильный флакон набирают выделения из организма пациента (гной, раневое отделяемое, соскоб с бронха и т.д.) и отправляют в бактериологическую лабораторию, где определяют, какая именно бактерия находилась в материале, к каким антибиотикам она чувствительна, а к каким — устойчива.

Если бактерия не чувствительна к антибиотикам первой линии, врачи обращаются к менее используемым препаратам. Часть из них всегда должна быть в запасе и не применяться там, где могут справиться другие лекарства. Соответственно, и микроорганизмы меньше с ними знакомы и пока еще чувствительны.

По иронии судьбы среди антибиотиков резерва есть препараты, получаемые из самих бактерий. Например, колистин, произведенный в 1949 г., получен из бактерии Paenibacillus polymyxa. Этот антибиотик, как и другие из группы последнего резерва, применялся, как считалось, редко. Однако в 2015 г. нашлись резистентные к колистину бактерии.

Более 100 стран разработали национальные планы по борьбе с устойчивостью к противомикробным препаратам, но из них 75 % не имеют средств или мотивации для финансирования плана надлежащего применения антибиотиков.

В частности, Китай, невзирая на международные рекомендации, использовал ^[7] 12 тыс. тонн колистина (препарат резерва) в год для откорма свиней и предотвращения болезней у других животных.

При отсутствии ясного понимания, для чего необходим тотальный контроль распространения устойчивости к противомикробным препаратам, на помощь исследователям по всему миру приходит математика, которая позволяет моделировать различные ситуации и просчитывать риски развития резистентности, вплоть до фатальных. Наука с бессердечной точностью показывает, что грозит миру.

Фармацевтическое фиаско

В инфографике указаны годы разработки антибиотиков, впоследствии веденных ^[8] в клиническую практику. Первый — арсфенамин — опасный мышьяксодержащий противомикробный химикат. Последний — даптомицин — утратил ^[9] эффективность против некоторых штаммов MRSA.

После пенициллиновой революции на полях сражений во время Второй мировой войны фармацевтическая промышленность вступила в «золотую эру» антибиотиков. Компании нанимали исследователей, миссионеров и путешественников со всего мира, чтобы собирать образцы почв в поисках новых антибактериальных соединений. Но «золотой век» стремительно сошел на нет, и в 1980-х годах настала «зима антибиотиков», которая продолжается до сих пор.

Сегодня разработка принципиально новых антибиотиков — редчайшее событие. Из полусотни препаратов, находящихся на разных стадиях клинических испытаний, менее дюжины ^[10] действительно инновационны.

Инвесторы руководствуются логикой, а не эмоциями: стоимость таких препаратов трудно повысить, так как общественность может возмутиться, и рассчитывать на регулярные поставки не стоит — по той причине, что препарат может попасть в резерв.

К тому же, потратив годы на поиск нового вещества и клинические исследования эффективности и безопасности, фармацевтические компании рискуют уже через месяцы после выхода на рынок «поймать» резистентность.

Из всех проверенных в двойных слепых плацебо контролируемых рандомизированных исследованиях за последние годы одобрили только восемь антибиотиков или их комбинаций: делафлоксацин, меропенем + ваборбактам, озеноксацин, плазомицин, эравациклин, имипенем + циластатин + релебактам, лефамулин.

Лефамулин, выпускаемый под брендом «Ксенлента», стал первым одобренным за 20 лет препаратом с новым механизмом действия против внебольничной бактериальной пневмонии. Показательно, что от безусловного медицинского триумфа производитель может ничего не получить.

Подобное уже случалось ^[11]. Так, компания Achaogen, потратив $250 млн, на протяжении 15 лет пыталась вывести на рынок новый антибиотик — плазомицин, после чего скоропостижно обанкротилась.

Учитывая актуальность проблемы, другие исследователи ищут новые прагматичные подходы в разработке методов сдерживания бактериального роста.

Всадники оптимизма

Стартап разработал платформу ^[12] для перепрограммирования бактерий на генетическом биопринтере, печатающем фрагменты ДНК длиной до 10 тыс. пар оснований.

Бостонская биотехнологическая компания Ginkgo Bioworks, поддержанная американским военным ведомством DARPA и венчурным фондом Y Combinator, вместо более эффективных антибиотиков создает ^[13] на биопринтере пробиотики — полезные бактерии, нацеленные на борьбу с «конкурирующими» резистентными микроорганизмами.

Не менее впечатляющий продукт разрабатывают ^[14] специалисты Locus Biosciences, взяв на вооружение метод редактирования генов CRISPR Cas3. Технология CRISPR известна благодаря использованию фермента Cas9, действующего как «генетические ножницы» для вырезания, редактирования и замены фрагментов ДНК.

Cas3 превосходит Cas9 широтой охвата — он способен влиять на длинные участки ДНК. CRISPR Cas3 целенаправленно воздействует ^[15] на бактерии и вирусы, и не просто режет, а эффективно стирает определенные последовательности ДНК — до 100 тыс. пар нуклеотидов за один раз.

В Locus Biosciences планируют использовать данную технологию для борьбы с опасными бактериями. В пользу метода играют большие размеры фермента Cas3 — он действует на бактериальные клетки, но слишком велик для проникновения в человеческую клетку и повреждения нашей ДНК.

Статью, наполненную смертью и разочарованием, хочется закончить на мажорной ноте. Мы не одиноки в борьбе с бактериями. Миллиарды лет вирусы-бактериофаги оставались одним из наиболее мощных инструментов контроля микробных популяций, но были почти не изучены на фоне успеха антибиотиков.

Фаги заняты любимым делом — атакуют бактерию ^[16].

После Второй мировой войны сложилась парадоксальная ситуация. В США и Западной Европе бактериофаги оставались в фокусе внимания только у биологов, а в странах Восточного блока из бактериофагов создавали реальные лекарства. В результате Россия стала мировым лидером по количеству зарегистрированных ^[17] бактериофаговых препаратов.

В США ренессанс бактериофагов случился только в последние годы. В мае 2019 г. были опубликованы результаты применения смеси трех типов бактериофагов на пациенте с трудноизлечимой инфекцией, вызванной одним из представителей нетуберкулезных микобактерий Mycobacterium abscessus. Результаты обнадеживают ^[18] — пациент пошел на поправку.

Уже начались исследования ^[19] ряда других природных и генетически модифицированных штаммов бактериофагов, но доступные массовому потребителю препараты, эффективные против некоторых бактерий, появятся только через несколько лет.

Несмотря на достижения, мы стоим в самом начале долгой и изнурительной борьбы с бактериями — главная битва впереди. Пока же большинство фагов не описаны ^[20] либо недоступны для генетических манипуляций.

Другие инструменты решения антибактериальной проблемы также далеко несовершенны. Тем временем без наращивания темпов химико-фармацевтических исследований нас ждут непростые десятилетия глобальных угроз.

В сентябре 2019 г. Глобальный комитет по мониторингу готовности (GPMB) ^[21] представил отчет «Мир под угрозой ^[22]», в котором признал реальной вероятность появления патогена, способного уничтожить в новой пандемии 50—80 млн человек.

Автор: randall

Источник ^[23]