Зуд от укуса комара или мошки — лютый биохимический прикол

Предположим, вас укусил комар прямо в задницу.

Что там, вы не видите, но зудит, поэтому вы чешетесь. То есть прям берёте и начинаете водить ногтями по месту укуса. До тех пор, пока это отвратительное состояние зуда в моменте не пройдёт.

Прикол в том, что почесаться надо достаточно сильно, чтобы боль от царапин перекрыла сигнал зуда в спинном мозге ^[1]. Тогда вы чувствуете облегчение на несколько секунд. Но механическое воздействие на это место усиливает выброс гистамина и цитокинов, и раздражение становится сильнее. А раздражение — главная причина зуда.

Есть ещё невероятный прикол с серотонином в этой же цепочке, но про него чуть позже.

Боль вообще-то — технология отрицательной обратной связи. Не делай, чтобы тебе не было больно. Не трогай горячее; не выгибай вот так руку; береги пораненную ногу; не бей организмом по кокосу, бей лучше камнем и так далее.

Зуд от укуса комара даёт положительную обратную связь. Чем больше зудит, тем больше зудит.

Часто бывает, что 90% итогового воспалительного процесса — это не комар и его токсины, это мы своими ногтями.

Соответственно, если вы хотите, чтобы что-то на коже заживало, нужно успокоить пользователя, отключить чувствительность в первую очередь. Потом убрать раздражение на уровне сигнальных молекул (загасить цитокиновый микрошторм). Потом уже можно заниматься починкой структуры и полирнуть сверху защитным барьером, потому что сухой роговой слой сам по себе раздражает рецепторы.

И вот у нашей лаборатории появилась задача это всё собрать. Опыт за 30 лет накопился, в регенерации тканей мы уже хорошо разбираемся, но прошло не без сюрпризов.

Что вообще такое зуд

Долго зуд держали за младшего брата боли: та же сигнализация, просто потише. Болит сильно — боль, чешется слабо — зуд, один и тот же провод, разная громкость. Очень красивая гипотеза.

Но неправильная.

У зуда оказалась отдельная проводка ^[2]. В коже есть специализированные нейроны, заточенные именно под зуд: дёрни их — и человек полезет чесаться, а не отдёрнет руку, как от ожога.

Комар, когда пьёт, впрыскивает в ранку слюну с антикоагулянтами, иначе кровь свернётся прямо в хоботке и обед закончится, не начавшись. Вот на эти чужеродные белки слюны иммунитет и реагирует как на вторжение, а знакомый зудящий волдырь — его ответ, локальный гистаминовый отёк.

Причём сам укол хоботка почти неощутим; зудит уже аллергическая тревога вокруг него.

Под кожей у нас расставлены тучные клетки — маленькие склады, под завязку набитые гистамином. Они работают как мины: от сигнала тревоги склад вскрывается и вываливает наружу свой груз. Гистамин — это молекула-сирена: садится на свой рецептор на нервном окончании зудовой линии, линия загорается, мозг ^[1] получает сообщение: «чешется вот тут».

Дальше вы уже знаете. Ногти, боль, усиление.

Эволюционно зуд — это система «на коже сидит чужак (мошка, клещ, букашка), смахни его». Организм сам старается стряхивать и скрести, и это спасает. Если что, наши далёкие предки очень страдали от разных насекомых. Против комара система срабатывает с опозданием: насекомое давно улетело, а программа скрести, пока не уберётся раздражитель, уже запущена и честно гонит вас драконить пустое место.

На заглушении действия гистамина работают таблетки от аллергии. Антигистаминные затыкают именно гистаминовый рецептор. Беда в том, что гистамин — лишь один из звонящих. Есть ещё отдельное семейство рецепторов, которые запускают зуд в обход гистамина целиком. Зуд от противомалярийного хлорохина идёт ровно так ^[3], и такой зуд антигистаминными полноценно не снять. На чистой крапивнице, где решает именно гистамин, антигистаминное отрабатывает отлично; а на укусе, который вы уже неделю теребите, или на зуде от сухой кожи доля гистамина невелика.

А ещё есть грёбаный интерлейкин-31!

Это цитокин — иммунный курьер. Рецептор под него ^[4] сидит прямо на подгруппе зудовых нейронов: иммунная клетка снимает трубку, сигналит в нерв напрямую, минуя и гистамин, и тучные клетки. Правда, он появляется не на свежем укусе, а на уже пару дней отлежавшемся, но всё равно мешает. И не факт, что это работает на людях в полной мере — большую часть схемы отслеживали на мышах. Ключевые звенья перепроверили на человеческих нейронах в пробирке.

Почему чесаться так приятно — и где подвох

В спинном мозге ^[1] у боли и зуда общий канал, и боль (даже слабая) важнее зуда.

Пофиг, что на вас сидит муха, если вам ногу жуёт волк!

Когда вы дерёте кожу ногтями, вы добавляете в канал лёгкую боль, и зудовый сигнал на время перестаёт проходить. На обезьянах это поймали прямо в реальном времени ^[5]: во время зуда почёсывание реально гасило разряды зудовых нейронов в спинном мозге ^[1] — но гасило, только пока был зуд, на чистую боль фокус не работал. Те несколько секунд блаженства после хорошего расчёса вам не мерещатся — нейроны и правда притихли.

Тот же трюк стоит за народными хитростями: подставить укус под горячую воду, щёлкнуть по нему ногтем крест-накрест, прижать что-нибудь холодное. Все они про одно — перегрузить линию другим сильным сигналом, чтобы зуд на минуту заглох. Горячая вода бьёт по тепловым датчикам кожи, холод — по датчикам прохлады, ноготь — по болевым.

Облегчение настоящее.

А теперь сам подвох

Мозг ^[1] не любит боль и в ответ на неё спускает по спинному мозгу ^[1] вниз успокаивающую команду. Один из гонцов в этой нисходящей команде — серотонин. Да, тот самый гормон счастья, который должен бы приглушить боль и всех помирить. Беда в том, что серотонин не держится в своей полосе. Спустившись вниз, он цепляет ещё и зудовую линию ^[6]: через свой рецептор 5-HT1A он подкручивает усилитель зуда в спинном мозге ^[1] (связку сигнальных молекул GRP–GRPR, по сути, регулятор громкости зудового канала) и делает его громче. Просто не повезло: возможно, когда-то давно этот генокод должен был гасить и зуд, потом поломался, и вот сейчас глючит именно так, но эволюционировать всё это время не мешал.

Чётко доказано тоже на мышах.

Самое обидное, что этот нисходящий серотонин вообще-то — родная обезболивающая система тела, его встроенный анальгетик. Он спускается гасить боль от расчёса и попутно случайно, но стабильно усиливает зуд.

Вы чешетесь → добавляете боль → мозг ^[1] шлёт вниз серотонин, чтобы боль унять → серотонин по дороге выкручивает громкость зуда → чешется сильнее, чем было. Можно брать кредиты у тела, почёсываясь, а можно сразу терпеть.

Дальше, как обычно, веселее.

Ещё расчёс — это механическая травма

Дальше работает ещё один подлый механизм ^[7]. Ногтями вы рвёте верхний слой кожи, тот самый защитный барьер. Клетки этого слоя, кератиноциты (кирпичики кожной кладки), от повреждения выбрасывают наружу воспалительные сигнальные молекулы и протеазы — молекулярные ножницы. Молекулы зовут воспаление, воспаление снова дёргает зудовые нервы, рука снова тянется чесать. Так 2 дня мучений превращаются в неделю обычной слабой боли. Ну или, если вы занесёте через прорванную оборону бактерии с кожи, будет гнойное импетиго.

Так что до крови не чешите!

Сверху накручивается сенситизация — кожа учится бояться. Если комары важны (а укус вон как важен!), то надо внимательнее к этой угрозе, правильно? Порог зуда падает так, что чесаться начинает уже от ерунды: задело рукавом, провёл пальцем рядом — снова поехало. У этого есть название — аллокнезис: зуд от лёгкого касания, которое в норме и не заметишь.

Наверное, у каждого в детстве был тот самый укус под коленкой, который расчесали до болячки, болячку содрали, под ней оказалась новая, и всё это великолепие не заживало половину лета. Комар к тому моменту давно улетел по своим делам. Всю вторую половину сюжета человек добросовестно вёл сам, ногтями.

Дык что делать-то?

Первое — сбить зуд и приглушить чувствительность, чтобы вы перестали чесать. Стойкие люди терпят, но мы знаем, что всё равно стоит потерять бдительность — и начнётся. Поэтому лучше кожу помазать чем-то, что разорвёт петлю в начале. Чтобы не приехал серотонин, не усилился зуд, кожу не повреждали ногтями и так далее.

Дальше надо загасить сигнальные молекулы воспаления, цитокины.

Третье — раз уж кожу к этому моменту почти наверняка уже успели расчесать (см. выше про сенситизацию и аллокнезис), так что мало просто снять зуд, нужно поддержать починку структуры, которую люди уже успели разодрать.

Кожа умеет чинить себя сама, ей надо просто не мешать и по возможности подать материал под руку.

Мы и подаём.

Четвёртое — закрыть барьер сверху. Вообще, плёнки очень сильно недооценены: достаточно обеспечить крепкую крышу, и вот уже ремонтный коллектив спокойно работает. Повреждённый и пересохший роговой слой кожи сам по себе вызывает зуд: через него испаряется больше воды, оголённые протеазы дёргают рецептор PAR-2 на нервах, открываются TRP-каналы, и кожа чешется уже просто от сухости. В большом обзоре по барьеру и зуду  ^[8]вывод прямой: восстанавливающие барьер эмоленты идут первой линией, до всякой экзотики.

Вот это и была задача: собрать средство, которое делает все четыре хода сразу, в правильном порядке.

Как варили

Каламин. Это розовый порошок с детских коленок, если вы его застали. Им же мазали ветрянку. Это оксид цинка (цинковые белила) с щепоткой оксида железа — обычной ржавчины, которой там доля порядка половины процента. Работает ^[9] он приземлённо и сразу с нескольких сторон: лишает воспаление любимой влажной среды (то есть сушит то, что там мокнет); слегка вяжет; затягивает поверхность тонкой плёнкой. Плюс цинк притормаживает ^[10] тучные клетки (склады гистамина) и мешает им взрываться.

Это симптоматическое лечение. Крупных строгих испытаний по нему толком нет — он берёт многолетней практикой и тем, что работает мягко и предсказуемо. От каламина никто не ждёт, что он что-то починит. Его дело — быстро снять зуд, чтобы вы убрали ногти.

Аллантоин. Тихий труженик, который мягко осаживает воспаление ^[11] и подгоняет восстановление кожи. На крысах эмульсия с 5% аллантоина к седьмому дню давала меньше воспалительных клеток в ране, к концу срока — больше фибробластов (клеток-ремонтников кожи) и аккуратнее уложенную ткань. Аллантоин впервые выудили из аллантоиса, зародышевой оболочки, отсюда и название. А по-народному его веками добывали из корня окопника — травы, которую на Руси звали живокостом, а в Англии — knitbone, «сращивающий кости», и прикладывали к ушибам и ссадинам задолго до того, как кто-то выделил действующее вещество.

Народ нащупал работающий компонент перебором, потом уже разобрались химики. Доказательная база у аллантоина — в основном доклиника и обзоры, так что чудес не обещаем: он — мягкий успокаивающий и заживляющий помощник.

Фибронектин. Вот это уже интереснее. Фибронектин — белок внеклеточного матрикса, который работает строительными лесами. Когда кожа повреждена, организм первым делом сплетает из фибронектина временную монтажную сетку прямо в ранке, и по этой сетке, как по лесам, переползают клетки-ремонтники, затягивая дыру. Без лесов ремонтник к стене не подберётся — будет топтаться внизу, даже если очень рвётся в бой. Уберите фибронектин — и переселение фибробластов в сгусток падает примерно на 80% ^[13], стройка почти встаёт. В продукте он рекомбинантный — его нарабатывают клетки-продуценты в биореакторе, примерно как сейчас делают инсулин, чисто и воспроизводимо, без выскабливания из чьих-то тканей.

Нас кто-то спрашивал, почему мы закупаем иностранное сырьё, а не пользуемся родным отечественным.

Так вот, у нас есть животный фибронектин. Он трупного происхождения, его делают из плазмы крови. С точки зрения химии плевать на происхождение, но не плевать на примеси. В случае трупного происхождения в примесях будет очень много посторонних белков, а они дальше либо вызовут аллергии у людей, либо снизят срок хранения.

Ещё важно, что избыток фибронектина в живой ткани уводит в рубцевание, поэтому не надо мазать просто так здоровые места часто, надеясь, что кожа станет лучше — у нас так одна женщина в тестах делала. К счастью, вовремя остановили.

Барьерная фаза. Роговой слой устроен как кирпичная кладка: кирпичи — плоские мёртвые клетки, раствор между ними — липиды. Латают эту кладку три вещи. Старый добрый глицерин, который есть везде, от яблока до вас: его молекула — основа любого жира. Тут он работает как молекула-губка: тянет воду и держит её в роговом слое. На мышах без глицерина роговой слой удерживает ^[14] примерно вдвое меньше воды, а барьер восстанавливается вдвое медленнее — числа на человека в лоб не переносятся, но направление понятное. Каприлик/каприк триглицерид — лёгкая фракция кокосово-пальмового жира, которой как раз и латают липидные щели между кирпичиками. Он примерно похож на тот, что там создаёт сам организм. И экстракт опунции — увлажняющий штрих от кактуса, который умеет держать воду посреди пустыни. Просто там был готовый комплекс, его можно выделять, и ничего почти даже отрезать не нужно. И сверху экстракт зауруруса китайского (трава с поэтичным прозвищем «ящеричный хвост») — он бьёт сразу по всем четырём механизмам зуда, снимает раздражение и чувствительность в течение получаса после нанесения.

SOS лосьон-бальзам

Получилась вот такая банка:

Вот тут ^[15] можно посмотреть детальнее.

Каламин сбивает зуд, чтобы вы убрали ногти. Аллантоин с заурурусом гасят раздражение. Фибронектин подаёт материал ремонтникам. Глицерин, триглицерид и опунция закрывают барьер, чтобы сухой роговой слой не запустил всё заново. Ещё там вода, гумектанты, ксантан-загуститель и обычная консервирующая группа — ничего экзотического.

По той же логике бальзам успокаивает любое мелкое раздражение, которое тянет почесать, помимо комариных волдырей: натёртое одеждой место, реакцию на мошку, контакт с раздражающей травой.

Бальзам идёт во флаконе-роллере на 10 мл — с шариком, как у дезодоранта. Вместо того чтобы лезть в укус ногтями, вы прокатываете по нему холодный шарик. Можно детям старше 3 лет, профили безопасности у каждого вещества в составе очень хорошие.

Важно понимать, что средство ничего не лечит. Организм сам справляется с укусом. Мы тут, скорее, не даём пользователю помешать этому процессу и добавляем немного ресурсов организму.

Ну и да, нам приятно, что мы можем такое делать, потому что раньше ответом на комариный укус был куда более дорогой «Интенсив-регенерация», который мы вообще собрали чуть ли не на слабо.

Вот два поста про него: раз ^[16] и два. ^[17]

Он пользуется дикой популярностью среди людей, работающих с паяльниками и лазерами, но таких людей очень мало в целом в популяции. И становится меньше, потому что важно не держать в руках паяльник, пока вы программируете. Так вот, мы думали выпускать его меньшими упаковками, но не было ни флакона, ни спроса. А тут сошлось всё: и производство освоило нужную тару, и микросервисные линии могут производить его без снижения потока тех же гелей для УЗИ или ЭКГ, и лаборатория была готова, и цепи поставок.

Получился узкий частный случай с точки зрения биохимии, но очень широкий с точки зрения того, сколько людей кусают комары в популяции.